Siapa yang Menemukan Vaksin Pertama?
Saat dunia berebut untuk mengembangkan inokulasi melawan Covid-19, ada baiknya memahami sejarah teknik awal yang luar biasa ini.
 |
| Vaksin | Mckinsey.com |
Dokter Inggris Thomas Dimsdale merasa gugup.
Saat itu malam tanggal 12 Oktober 1768, dan Dimsdale sedang mempersiapkan permaisuri Rusia, Catherine yang Agung, untuk prosedurnya. Dari perspektif teknis, apa yang dia rencanakan sederhana, sehat secara medis, dan minimal invasif. Hanya membutuhkan dua atau tiga irisan kecil di lengan Catherine. Namun demikian, Dimsdale memiliki alasan yang tepat untuk kekhawatirannya, karena ke dalam irisan-irisan itu dia akan menggiling beberapa pustula berkeropeng yang penuh dengan variola — virus yang menyebabkan cacar dan kematian hampir sepertiga dari mereka yang mengidapnya. Meskipun dia menginfeksi Catherine atas perintahnya, Dimsdale sangat prihatin tentang hasilnya sehingga dia diam-diam mengatur kereta pos untuk membawanya keluar dari Saint Petersburg jika prosedurnya salah.
Apa yang direncanakan Dimsdale disebut sebagai variolation atau inokulasi, dan meskipun berbahaya, hal itu tetap mewakili puncak pencapaian medis pada saat itu. Dalam variolasinya, seorang dokter memindahkan pustula cacar dari pasien yang sakit ke yang sehat karena — untuk alasan yang tidak dipahami oleh siapa pun pada saat itu — pasien yang beraneka ragam biasanya hanya mengembangkan kasus cacar ringan sambil tetap mendapatkan kekebalan seumur hidup.
Dua puluh delapan tahun kemudian, Edward Jenner memperbaiki proto-vaksinasi ini ketika dia menemukan bahwa dia dapat menggunakan virus sejenis variola yang lebih aman yang disebut cacar sapi untuk menyuntik pasiennya. Namun variasi asli — bukan vaksin Jenner — yang pertama kali menetapkan kemanjuran orang gila, dan pada saat itu sangat berbahaya, ide yang menjadi sandaran hampir semua vaksin: infeksi yang disengaja dari orang sehat dengan patogen yang lemah untuk mewariskan kekebalan.
Ahli imunologi modern telah mengembangkan konsep penyelamatan hidup ini sedemikian rupa sehingga jika mereka menemukan vaksin untuk Covid-19, itu tidak akan menimbulkan risiko infeksi yang meluas. Inokulum saat ini menginduksi produksi antibodi sementara tidak mampu melakukan reproduksi skala besar. Tapi bukan itu masalahnya ketika mereka pertama kali ditemukan. Ketika Dimsdale memvariasikan Catherine, prosesnya hanya memberikan sistem kekebalannya di atas angin. Dia tahu dia akan sakit.
Sekarang kita sudah begitu akrab dengan konsep penyelamatan jiwa di balik vaksin sehingga mudah untuk melupakan betapa gila, jenius, dan tidak etisnya inokulasi pertama ini. Bahkan Dimsdale, yang telah melakukan prosedur tersebut ribuan kali, jelas skeptis bahwa dia bisa keluar dari jerat jika gangguan Catherine berakhir dengan buruk.
Namun gagasan untuk dengan sengaja menginfeksi pasien dengan virus mematikan untuk membantu mereka pertama kali muncul pada seseorang — dan mungkin itu adalah gagasan terbesar dalam sejarah kedokteran.
Itu bukan ide Jenner, juga bukan milik Dimsdale. Tapi itu mungkin satu orang. Hebatnya, variasi mungkin tidak ditemukan secara independen. Sebaliknya, dokumentasi paling awal menunjukkan bahwa hal itu dimulai di China — mungkin di provinsi barat daya Anhui atau Jiangxi — sebelum menyebar ke seluruh dunia dalam serangkaian perkenalan bertingkat.
Pedagang Cina memperkenalkan variasi ke India dan membawa pengetahuan tentang praktik tersebut ke Afrika, di mana hal itu tersebar luas. Pada tahun 1721 seorang pria Afrika yang diperbudak bernama Onesimus - yang mungkin lahir di Afrika Barat meskipun tidak diketahui secara pasti - divariasikan sebagai seorang anak sebelum pedagang budak membawanya ke Boston. Sesampai di New England, Onesimus mengajari pembudidaya Cotton Mather praktik itu, dan Mather berhasil meyakinkan para dokter di Amerika tentang kemanjurannya.
Akhirnya, pedagang Tiongkok yang melakukan perjalanan di sepanjang Jalur Sutra membawa inokulasi ke Turki, di mana duta besar Eropa abad ke-18 mempelajari teknik tersebut dan membawanya pulang. Rangkaian perkenalan bertingkat ini yang dikombinasikan dengan waktu dan jalur penyebaran variasi menunjukkan bahwa ide tersebut berasal dari satu tempat, pada satu waktu. Mungkin dari satu orang.
Menurut salah satu legenda, yang diceritakan dalam Collected Commentaries on Smallpox karya Yü Thien-chhih, yang ditulis pada tahun 1727, inokulator pertama adalah "seorang pria eksentrik dan luar biasa yang memperolehnya dari para ahli alkimia."
Siapakah “pria eksentrik dan luar biasa” yang menemukan imunologi dengan salah satu ide terbesar dan eksperimen paling berani dalam sejarah medis?
Namanya tidak hanya hilang lama, tapi mungkin juga tidak pernah tertulis. Namun, legenda dan risalah medis Tiongkok kuno memungkinkan untuk menyusun biografi yang masuk akal bagi seseorang yang akan saya sebut "pria luar biasa", setelah legenda Thien-chhih, atau disingkat "X".
X mungkin adalah seorang penyembuh, seorang musafir, dan seseorang yang percaya pada praktik di luar arus utama medis Tiongkok kontemporer, menurut ahli biokimia dan sejarawan Joseph Needham. Pada saat "dia" (jika kita mengartikan legenda Thien-chhih secara harfiah) dipraktikkan, pengobatan Tiongkok arus utama sudah berdasarkan pada apotek, terapi fisik, dan teknik rasional. Tapi X ada di ujungnya, mencampur metode medis arus utama dengan sihir.
Dia mungkin yang pada saat itu disebut sebagai fangshi, tulis Chia-Feng Chang dalam Aspects of Smallpox and Its Significance in Chinese History. Tetapi fangshi adalah kata yang dalam beberapa hal menentang terjemahan, karena kata-kata bahasa Inggris komparatif seperti pengusir setan atau peramal mengingatkan orang-orang yang lebih jahat daripada yang mungkin dia lakukan. Sebaliknya, dia adalah seorang penyembuh keliling yang, meskipun pasti percaya pada sihir, juga mengkhotbahkan cita-cita medis praktis seperti kebersihan dan pola makan yang sehat.
X kemungkinan tidak pernah menerima pelatihan medis formal. Sebaliknya, ia mempelajari rahasia dan praktiknya dari kerabat atau master. Dia mungkin buta huruf, atau hampir begitu, dan dengan demikian mempelajari dan mengajarkan tekniknya sepenuhnya melalui tradisi lisan. Ini sebagian menjelaskan mengapa namanya tidak hilang sebanyak yang tidak pernah dicatat — tetapi bahkan jika dia bisa mendokumentasikan penemuannya, dia tidak mungkin melakukannya. Secara tradisional, fangshi seperti X merahasiakan praktik dan metode mereka untuk semua kecuali beberapa murid. Variolasi mungkin adalah apa yang disebut taring dagu — atau "resep terlarang", tulis Needham dalam Science and Civilization in China. Chin fang adalah "solusi rahasia yang diturunkan dari master ke magang, terkadang disegel dengan darah".
Di satu sisi, X tidak seperti pesulap Barat modern. Rahasianya adalah mata pencahariannya. Mengungkapnya mungkin merusak keajaiban, tetapi itu pasti akan merugikan bisnis di masa depan.
Tradisi kerahasiaan fangshi — bersama dengan banyak legenda seputar inokulasi — telah memicu perdebatan ilmiah yang intensif tentang kapan tepatnya variasi dimulai.
Bukti tertulis paling awal tentang inokulasi berasal dari tulisan pertengahan abad ke-16. Sebuah risalah medis yang ditulis pada tahun 1549 berjudul Tentang Campak dan Cacar oleh dokter Wan Chhüan menjelaskan tentang “transplantasi cacar” pada pasien yang sehat. Tetapi penyuntikan mungkin dimulai setidaknya beberapa generasi sebelum Chhüan menyebutkannya, karena dia mencatat praktik tersebut dapat menyebabkan menstruasi. Pengetahuan tentang efek samping yang cukup spesifik ini menunjukkan bahwa penyembuh telah mempraktikkan prosedur ini selama beberapa waktu.
Tapi sebenarnya seberapa jauh sebelumnya menjadi bahan perdebatan. Jika Anda menganggap serius legenda seputar variolasi, maka praktiknya dimulai sejak abad ke-11. Dalam salah satu catatan paling populer, yang didokumentasikan dalam Cermin Emas Ortodoksi Medis, yang ditulis pada tahun 1749, seorang pertapa yang tinggal di gunung suci di provinsi Sichuan di Tiongkok menemukan variasi pada pergantian milenium pertama. Menurut legenda ini, tabib itu mengindahkan permohonan perdana menteri Wang Tan dan turun gunung untuk menyelamatkan keluarga menteri dari cacar.
Namun banyak sarjana yang curiga dengan cerita ini dan yang serupa. Mengapa tidak ada catatan kontemporer tentang peristiwa luar biasa seperti penyuntikan perdana menteri ini? Dan mengapa tidak ada bukti selama lebih dari 500 tahun tentang praktik revolusioner dan efektif seperti itu ketika ada banyak dokumen tertulis yang jauh lebih tua tentang pengobatan cacar itu sendiri?
Besarnya bukti, dan ledakan dokumentasi yang tiba-tiba, menunjukkan bahwa praktik tersebut pertama kali muncul pada akhir abad ke-15 atau awal abad ke-16 tidak lama sebelum kemunculannya dalam teks medis. Kemungkinan besar, X memvariasikan pasien pertamanya sekitar waktu yang sama ketika Christopher Columbus mendarat di Dunia Baru.
Tapi alih-alih mengaburkan asal mula variolation, keberadaan legenda itu sendiri bisa menjadi buktinya. Jika praktisi pertama berada di luar arus utama medis, pasien pertama mereka akan sangat curiga terhadap teknik radikal. Mereka dengan sengaja enggan menginfeksi diri atau anak-anak mereka dengan variola. Jadi, seperti penyembuh keliling yang baik, praktisi pertama mengarang cerita untuk menambah kredibilitas prosedur. Ini adalah "legenda untuk membenarkan asal usul dan fungsinya," tulis Chang. Seperti yang diketahui oleh penjual yang baik, seseorang tidak menjual ramuannya dengan mengatakan bahwa mereka yang membuat resepnya. “Variolasi membutuhkan banyak upaya dan waktu untuk mendapatkan kepercayaan dan dukungan agar menjadi populer,” tulis Chang kepada saya. Bagian dari upaya untuk mendapatkan kepercayaan ini melibatkan mitos tentang penemuannya. Jika seorang pasien percaya bahwa obat misterius itu berasal dari seorang penyembuh eksentrik yang tinggal di gunung suci berabad-abad yang lalu, kemungkinan besar mereka akan mencobanya. Itu belum tentu penipuan. Itu hanya bisnis yang bagus.
Namun meskipun legenda itu benar, dan X hidup ribuan tahun lebih awal dari yang diyakini para ahli, dia masih harus menciptakan variasi. Sayangnya, bagaimana tepatnya dia melakukannya sama tersesatnya dengan namanya.
“Apa yang membuat mereka mencoba hal yang seaneh variolation? Sayangnya, kami tidak memiliki kisah asal yang rapi seperti tentang Jenner, ”tulis Hilary Smith, penulis Forgotten Disease: Illnesses Transformed in Chinese Medicine, kepada saya melalui email.
Tetapi kita tahu bahwa banyak pengobatan tradisional Tiongkok yang dilakukan oleh seorang penyembuh seperti X yang, jika dikombinasikan dengan apa yang dia ketahui tentang cacar, mungkin telah membawanya pada kesimpulan yang luar biasa.
Cacar pertama kali masuk ke China setelah kampanye umum Ma Yüan untuk menaklukkan Vietnam pada tahun 42 M, menurut filsuf abad ketiga Ko Hung. Pada tahun 340 M, Hung menulis bahwa tentara Yüan terkena penyakit saat menyerang "perampok" dan membawanya pulang — itulah sebabnya orang Cina menyebut cacar sebagai "cacar perampok". (Dalam hampir setiap bahasa, istilah asli untuk cacar seringkali merupakan suatu bentuk dari "penyakit orang asing.")
Epidemi berikutnya melanda China. Cacar secara komprehensif membunuh atau mengimunisasi populasi sehingga seiring berlalunya abad, rata-rata usia orang yang terinfeksi mulai menurun. Pada tahun 1000, cacar telah merajalela secara menyeluruh di negara itu sehingga anak-anak memiliki satu-satunya sistem kekebalan naif yang tersisa untuk menyerang. Semua orang lainnya mati atau diimunisasi.
Penyakit ini menjadi sangat endemik sehingga dokter China memandang kontraksinya sebagai suatu keniscayaan. Mereka percaya bahwa penyakit itu adalah bagian yang pada akhirnya harus dilintasi semua anak, dan menyebut cacar sebagai "gerbang manusia atau hantu". Dengan tingkat kematian setidaknya 30 persen, wabah memberikan hasil yang tragis. Selama satu musim panas di Beijing pada tahun 1763, variola membunuh lebih dari 17.000 anak.
Penyakit cacar yang tak terhindarkan, ditambah kecenderungannya pada anak-anak, menyebabkan banyak orang percaya bahwa penyakit itu adalah sejenis dosa asal. Pada pergantian milenium pertama, para dokter yakin bahwa cacar disebabkan oleh sejenis "racun janin" yang, seperti pubertas, akan pecah pada suatu titik yang tidak dapat ditentukan pada tahun-tahun awal seorang anak. Dalam upaya untuk menghilangkan racun ini, dokter melakukan “pembersihan kotoran dan mulut” secara ekstensif pada bayi yang baru lahir.
Pada saat yang sama, penyembuh seperti X akan memahami bahwa penyakit dapat ditularkan dari manusia ke manusia dan tidak dapat ditularkan dua kali. Mereka yang tidak tertular penyakit (“tubuh mentah,” demikian orang Manchu menyebut mereka) melarikan diri ketika wabah terjadi, dan mereka yang selamat (“tubuh yang dimasak”) merawat yang sakit. Sejak 320 M, Hung menulis tentang cacar, "Dia yang mengetahui penyakit ini dapat melewati epidemi terburuk dengan aman, dan bahkan berbagi tempat tidur dengan orang yang sakit, tanpa dirinya sendiri terinfeksi."
Memahami kedua konsep ini adalah dasar dari prinsip inokulasi, tetapi tidak hanya di China. Jadi mungkin X dibantu oleh keyakinan khusus untuk pengobatan tradisional Tiongkok.
Salah satu teknik pengobatan Tiongkok kuno yang mungkin telah dipraktikkan oleh X disebut "yi tu kung tu" atau "melawan racun dengan racun." Selama berabad-abad, tabib medis di China telah mencampurkan teh dengan racun yang diketahui seperti camptothecin dan periwinkle untuk melawan kanker, jadi gagasan menggunakan zat yang mematikan sebagai obat mungkin tidak asing bagi X seperti di budaya lain.
Tentu saja, ada perbedaan yang signifikan antara teh beracun yang diresepkan untuk pasien yang sakit dan pemberian patogen yang mematikan kepada orang yang sepenuhnya sehat. Namun hal ini juga sejalan dengan pengobatan tradisional Tiongkok, yang sangat berfokus pada perawatan pencegahan dibandingkan dengan penekanan dokter Barat pada saat itu pada pengobatan reaktif.
Kita mungkin tidak pernah tahu persis apa yang memotivasi atau menginspirasi inokulator pertama, tetapi jika X mengetahui penularan dari orang ke orang, tahu seseorang hanya dapat terinfeksi sekali, tahu bahwa seorang anak hampir pasti akan tertular penyakit secara alami, percaya pada kemanjurannya. obat-obatan beracun, dan memiliki preferensi yang kuat untuk perawatan pencegahan-tahap kemudian ditetapkan untuk pengamatan yang tajam.
Mungkin X menyaksikan saudara kandung menyebarkan kasus cacar yang sangat ringan dan menyarankan kepada sepasang orang tua yang sangat prihatin bahwa daripada lari dari yang tak terhindarkan, mereka melawan racun dengan racun dan membimbing anak mereka melalui gerbang manusia dan hantu dengan bentuk yang tampaknya lebih ringan ini. .
Atau setidaknya, bisa jadi seperti itulah X memahaminya. Tapi seperti peramal keliling yang baik, tabib ini menekan ceritanya untuk meyakinkan pasangan orangtua yang sangat skeptis. Teknik variasi paling awal adalah dengan hanya mengenakan pakaian bekas dari pasien yang terinfeksi cacar, menurut Needham. Tapi X tidak akan begitu saja menyerahkan pakaian tua pasiennya. Sebaliknya, penyembuh awal melakukan inokulasi dramatis pada tanggal-tanggal yang menguntungkan. Mereka menyalakan dupa, membakar uang, melafalkan mantra, dan mengundang para dewa dan dewi yang bertanggung jawab atas penyakit cacar untuk melindungi anak tersebut. Kemudian mereka menyerahkan pakaian itu kepada mereka — dan menunggu.
Jika pasien pertama X mengalami inokulasi yang khas, maka pada hari kelima anak tersebut akan mengalami demam dan mengeluarkan nanah. Tapi alih-alih menjadi lembaran pustula hitam yang berkembang menjadi kasus yang mematikan, pasien X hanya akan menumbuhkan beberapa cacar yang lebih kecil dan berwarna lebih terang. Segera setelah X menemukan cacar yang lebih kecil ini, mereka akan tahu bahwa anak tersebut hanya akan berkembang menjadi kasus penyakit yang ringan. Mereka akan tahu bahwa secara luar biasa — menakjubkan — eksperimen sembrono ini berhasil.
Pertanyaan yang jelas, tentu saja, adalah mengapa? Mengapa anak tersebut mengalami kasus yang ringan, bukan yang mematikan? Mengapa variolasi merupakan cara yang lebih aman untuk tertular cacar? X pasti akan mendapatkan penjelasannya, tapi sepertinya tidak benar.
Jawaban sebenarnya adalah berkat sesuatu yang oleh para ahli epidemiologi disebut kurva respons-dosis.
Kurva dosis-respons adalah hubungan antara tingkat keparahan penyakit seseorang dan kuantitas dosis awal. Ini berbeda dari "dosis infeksius minimum", yang mengukur partikel virus paling sedikit yang dapat Anda terima sebelum Anda kemungkinan besar terinfeksi. Dalam variola, dosis infeksius minimum adalah sekitar 50 partikel virus — juga disebut virion — yang kedengarannya sangat banyak, tetapi 3 juta bisa berada di kepala peniti. Menurut Rachael Jones, seorang profesor kesehatan dan sains di Universitas Utah, satu virion secara teoritis dapat menginfeksi Anda, tetapi kecil kemungkinannya. Menurutnya, dosis variola yang menular mirip seperti bermain roulette Rusia: Lebih banyak virion berarti lebih banyak peluru.
Tapi semua hal dianggap sama, lebih banyak virion juga sama dengan tingkat keparahan yang lebih besar. Dan inilah hubungan yang coba dipetakan kurva respons-dosis.
Sayangnya, respon dosis sangat sulit untuk dibuat di luar pengaturan klinis. Hampir tidak mungkin untuk membuat kembali dosis yang diterima seseorang secara alami, jadi mengukur respons dosis membutuhkan infeksi yang sengaja dilakukan pada sekelompok pasien dengan jumlah patogen tertentu yang terukur. Itu bermasalah, terutama dengan penyakit menular yang berbahaya seperti variola.
Jelas, Anda tidak dapat menginfeksi manusia dengan peningkatan jumlah variola dan mengukur responsnya, tetapi sebuah penelitian pada tikus menemukan kemungkinan ada korelasi antara dosis dan tingkat keparahan infeksi virus. Sejumlah kecil variola yang disuntikkan ke tikus membuat mereka sakit ringan atau tanpa gejala, sedangkan dosis terbesar secara universal berakibat fatal.
Sulit untuk menetapkan kurva dosis-respons secara definitif, tetapi bukti menunjukkan bahwa semakin besar dosis infeksius variola, semakin buruk prognosis pasien. Mark Nicas, seorang profesor emeritus di UC Berkeley yang meneliti paparan patogen dan penilaian risiko, memberi tahu saya bahwa hubungan antara ukuran dosis awal dan tingkat keparahan hasil Anda mungkin benar untuk semua patogen.
Kurva dosis-respons variola kemungkinan menjelaskan mengapa pasien X mengalami kasus ringan, dan mengapa variolation berhasil. Dengan memilih pakaian pasien yang mengalami kasus ringan, X tanpa sadar memanfaatkan dua prinsip dasar variola: Pertama, pasien dengan kasus yang lebih ringan mengeluarkan lebih sedikit virion di pustula mereka; kedua, saat pakaian itu terpasang, banyak dari virion itu akan mati. Akibatnya, pasien X pada awalnya akan terinfeksi dengan dosis yang lebih kecil daripada yang kemungkinan akan mereka alami secara alami. Dosisnya akan cukup untuk memicu infeksi dan memicu produksi antibodi tetapi cukup rendah untuk secara signifikan mengurangi risiko kematian.
Variolasi adalah tindakan penyeimbang: Dosis yang terlalu kuat dan pasien akan terjangkit kasus berbahaya; terlalu sedikit dan mereka tidak akan menghasilkan antibodi. Saat inokulator memperoleh pengalaman, mereka menyempurnakan prosedur untuk menghasilkan infeksi yang lebih ringan, tetapi bahkan inokulator paling awal melaporkan tingkat kematian 2 hingga 3 persen, dibandingkan dengan tingkat alami 30 persen. Petunjuk tertua untuk variolasi menyarankan memilih pustula hanya dari kasus cacar paling ringan dan meresepkan metode yang tepat untuk menyimpan dan menua keropeng. Dengan menggunakan proses sederhana ini, inokulator tanpa sadar melakukan atenuasi virus paling awal. Pada saat prosedur Dimsdale, kurang dari 1 dari 600 pasien meninggal karena penyakit cacar.
Pada akhirnya, Dimsdale tidak perlu khawatir. Catherine hanya menderita penyakit ringan, dan kendaraan pelariannya tidak digunakan lagi di jalan masuk rumahnya. Variolasinya begitu sukses, Dimsdale kemudian berkata bahwa dia harus menggunakan mikroskop untuk melihat pustula yang terbentuk di sekitar potongannya. Dalam sebuah surat kepada Voltaire, Catherine menulis "gunung telah melahirkan seekor tikus" dan bahwa merek anti-vaxxers di masanya adalah "benar-benar orang bodoh, bodoh atau hanya jahat".
Tiga dekade setelah inokulasi Catherine, Jenner menemukan dan mempopulerkan pustula cacar sapi sebagai pengganti penyakit cacar. Prosedurnya menghasilkan inokulasi yang lebih aman, dan Jenner menamai metodenya dengan vaksinasi. Ketika Louis Pasteur menemukan bahwa dia dapat melemahkan dan menginokulasi patogen lain seperti antraks dan rabies — nama Jenner dicantumkan.
Bahkan ketika ahli imunologi telah mengembangkan teknik mereka, prinsip di balik vaksin sebagian besar tetap sama sejak X pertama kali menemukannya.
Tampaknya mengejutkan bahwa salah satu inspirasi kedokteran yang paling cerdik muncul pada seseorang yang begitu longgar mengikat keyakinan mereka dengan kedokteran berbasis ilmiah. Seperti yang ditulis Needham, "Tetap menjadi paradoks bahwa inokulasi muncul di antara para pengusir setan."
Tapi mungkin gagasan untuk dengan sengaja menginfeksi seseorang dengan salah satu penyakit menular paling mematikan bagi umat manusia begitu sangat berbahaya sehingga variolasi hanya bisa dibayangkan dan dipopulerkan oleh seseorang di luar arus utama medis. Mungkin itu hanya bisa dicoba oleh orang percaya yang taat yang bisa menceritakan kisah yang hebat.
Diperbarui 6-16-20, 3:30 pm EST: Kisah telah diperbarui untuk mencatat bahwa seorang pria Afrika yang diperbudak bernama Onesimus mengajari pembudaknya, Cotton Mather, praktik variolasi.
